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比吉內利反應

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比吉內利反應(Biginelli reaction)是乙酰乙酸乙酯 (1)、 (2)(如苯甲醛)與 (3)生成 3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮的多組分反應[1][2][3][4]

Biginelli反應
Biginelli反應

反應由意大利化學家 Pietro Biginelli 於 1891 年首先報道。

反應一般在濃鹽酸酒石酸三氟乙酸氨基磺酸對甲苯磺酸甲磺酸質子酸和/或三氟化硼氯化鈰氯化鐵氯化鎳路易斯酸催化下進行 。[5]

固相[6][7]不對稱的 Biginelli 反應也有報道。

產物二氫嘧啶酮及其類似物具有廣泛的生物活性和藥理活性。[8]

反應機理

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1933年 Folkers 等認為 Biginelli 反應的機理是由一系列的雙分子反應組成的。[9]

1973年 Sweet 等提出如下機理:乙酰乙酸乙酯 (1)先與芳醛發生羥醛反應,轉變為碳正離子 (2),這一步是速控步。然後脲對 (2)發生親核加成,再經失水,得到產物 (5)。[10]

Biginelli反應機理 Sweet
Biginelli反應機理 Sweet

1997年 Kappe[11][12] 通過 1H NMR13C NMR 檢測及中間體的捕獲實驗提出了一個新的反應機理,即在酸作用下,芳醛 (1)與脲 (2)首先縮合為酰基亞胺正離子中間體 (4)。三乙 (5)親核進攻 (4)得到一開鏈酰脲 (6),它在酸催化下再進行分子內縮合失水,最終得到二氫嘧啶酮 (7)。

Biginelli反應機理 Kappe
Biginelli反應機理 Kappe

變體

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Atwal改進法

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Atwal 等[13] (1987):用 α,β-不飽和羰基化合物與保護的脲或硫脲在近中性條件下縮合為 1,4-二氫嘧啶,然後脫保護,得到二氫嘧啶酮,一般產率較高。

參考資料

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  1. ^ Biginelli, P. Ber. 1891, 24, 1317 & 2962.
  2. ^ Biginelli, P. Ber. 1893, 26, 447.
  3. ^ Zaugg, H. E.; Martin, W. B. Org. React. 1965, 14, 88.(綜述)
  4. ^ Kappe, C. O. Tetrahedron 1993, 49, 6937-6963.(綜述)
  5. ^ Hu, E. H.; Sidler, D. R.; Dolling, U.-H. J. Org. Chem. 1998, 63, 3453-3457.
  6. ^ Wipf, P.; Cunningham, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7819-7822.
  7. ^ Kappe, C. O. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 49-51.
  8. ^ Rovnyak, G. C.; Atwal, K. S.; Hedberg, A.; Kimball, S. D.; Moreland, S.; Gougoutas, J. Z.; O'Reilly, B. C.; Schwartz, J.; Malley, M. F. J. Med. Chem. 1992, 35, 3254-3263.
  9. ^ Folkers, K.; Johnson, T. B. J. Am. Chem. Soc. 1933, 55, 3784-3791.
  10. ^ Sweet, F.; Fissekis, J. D. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7841-8749.
  11. ^ Kappe, C.O. J. Org. Chem. 1997, 62, 7201-7204.
  12. ^ Folkers, K.; Harwood, H. J.; Johnson, T. B. J. Am. Chem. Soc. 1932, 54, 3751-3758.
  13. ^ O'Reilly, B. C.; Atwal, K. S. Heterocycles 1987, 26, 1185-1188 & 1189-1192.