JAK-STAT信號通路
JAK-STAT信號傳送途徑（英語：JAK-STAT signaling pathway）使得細胞外的化學信號跨越細胞膜並將信息傳送到細胞核內DNA上的基因啟動子上，最終引起細胞中DNA轉錄與活性水平發生改變。JAK-STAT系統是除了第二信使系統外最重要的信號途徑。
JAK-STAT系統由三個主要部分組成：（1）受體、（2）JAK激酶與（3）信號轉導及轉錄激活蛋白（STAT）[1]。
白細胞中表達了許多JAK-STAT通路，並因此參與免疫系統的調控。
來自干擾素、白細胞介素、生長因子或其它化學信使的信號可以激活此受體；這激活了JAK的激酶功能，導致對其自身的磷酸化（磷酸基團作為蛋白質上的開關）；接下來STAT蛋白結合到被磷酸化的受體上，在此STAT被JAK磷酸化；被磷酸化的STAT蛋白結合到另一個被磷酸化的STAT蛋白上（二聚化）並易位到細胞核中；在細胞核中，它結合到DNA上並啟動轉錄那些響應STAT的基因。
哺乳動物中有七種STAT基因，每種都結合到各不相同的DNA序列上。STAT結合到稱為啟動子的DNA序列上，啟動子會控制其它DNA序列表達。這會影響諸如細胞生長、分化及死亡等的基本細胞功能[1]。
JAK-STAT途徑是進化保守的，從黏菌和蠕蟲到哺乳動物（但真菌或植物則不是）。若JAK-STAT的功能被打亂或失調（通常是遺傳或獲得性的基因缺陷）會導致免疫缺陷綜合症及癌症[1]。
機制
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具有酪氨酸激酶活性的JAK類結合在一些細胞表面的細胞因子受體上；配體結合到受體引發激活了JAK類；隨着激酶活性增加，JAK可以磷酸化受體上的一些酪氨酸殘基並產生出可以與含結合磷酸酪氨酸SH2結構域的蛋白相互作用的位點；含有SH2結構域（具有結合這些磷酸酪氨酸殘基的能力）的STAT類被招募到受體，並被JAK類酪氨酸磷酸化；接着這些磷酸酪氨酸當作其它STAT類SH2結構域的結合位點，介導它們二聚化；各類STAT可形成異或同二聚體；被激活的STAT二聚體聚集到細胞核中並激活其靶點基因轉錄[2]；受體酪氨酸激酶類可能直接使STAT類的酪氨酸磷酸化，例如表皮生長因子受體；STAT類也可受到例如c-src等非受體酪氨酸激酶的磷酸化。
此途徑在多個水平上受到負調控。蛋白酪氨酸磷酸酶類會移除細胞因子受體和活化的STAT類上的磷酸基團[2]。新近鑑定出的細胞因子信號抑制物（SOCS）通過結合併抑制JAK類亦或與STAT類競爭細胞因子受體上的磷酸酪氨酸位點，從而抑制STAT的磷酸化[3]。STAT類亦受到活化STAT蛋白抑制劑（PIAS）的負性調控，其在核內通過多種機製發揮作用[4]。例如，PIAS1與PIAS3分別抑制由STAT1與STAT3引起的轉錄激活，機制是通過結合併阻止它們進入其識別的DNA序列。
另見
[編輯]- JAK抑制藥，一類抑制JAK的藥物
參考文獻
[編輯]- ^ 1.0 1.1 1.2 Aaronson DS, Horvath CM. A road map for those who don't know JAK-STAT. Science. May 2002, 296 (5573): 1653–5 [2013-02-18]. PMID 12040185. doi:10.1126/science.1071545. （原始內容存檔於2019-09-24）.
- ^ 2.0 2.1 Hebenstreit D, Horejs-Hoeck J and Duschl A. JAK/STAT-dependent gene regulation by cytokines. Drug News Perspect. 2005, 18 (4): 243–249. PMID 16034480. doi:10.1358/dnp.2005.18.4.908658. 16034480.
- ^ Krebs DL, Hilton DJ. SOCS proteins: negative regulators of cytokine signaling. Stem Cells. 2001, 19 (5): 378–87. PMID 11553846. doi:10.1634/stemcells.19-5-378.
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深入閱讀
[編輯]- Schroder K, Hertzog PJ, Ravasi T, Hume DA. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J. Leukoc. Biol. February 2004, 75 (2): 163–89. PMID 14525967. doi:10.1189/jlb.0603252.[永久失效連結]
- O'Shea JJ, Gadina M, Schreiber RD. Cytokine signaling in 2002: new surprises in the Jak/Stat pathway. Cell. April 2002, 109 (Suppl): S121–31 [2013-02-18]. PMID 11983158. doi:10.1016/S0092-8674(02)00701-8. （原始內容存檔於2020-08-15）.