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生理藥代動力學建模

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基於生理學的藥代動力學 (PBPK) 建模是一種數學建模技術,用於預測合成或天然化學物質在人類和其他動物物種中的吸收 (Absorption)、分布 (Distribution)、代謝 (Metabolism) 和排泄 (Excretion) (總稱ADME)。 PBPK建模用於藥物研究和藥物開發和化妝品或一般化學品的健康風險評估

PBPK模型通過數學,基於解剖、生理、物理和化學角度的描述,轉化複雜的ADME過程中所涉及的現象來努力實現機械化。這些模型中仍然存在很大程度的剩餘簡化和經驗主義,但與經典的基於經驗函數的藥代動力學模型相比具有更廣泛的適用範圍。 PBPK模型可能具有純粹的預測用途,但其他如統計推斷的作用已經隨著能夠處理複雜模型的貝葉斯統計工具的開發而成為可能。 [1]

PBPK 模型試圖先驗 (a priori) 地依賴於身體的解剖學和生理學結構,並在一定程度上依賴於生物化學。它們通常是多房室模型,房室對應於預定義的器官或組織,相互連接對應於血液或淋巴流(很少見於擴散)。可以寫出每個房室中物質濃度或數量的微分方程組,其參數代表血流量、肺通氣率、器官體積等,這些參數的相關信息可在之前的研究中找到。這些參數對身體的描述事實上被簡化了,要求建模師在複雜性和簡單性之間平衡。除了允許招募關於參數值的先驗信息的優勢外,這些模型還有助於從一種給藥模式到另一種給藥模式(例如吸入到口服)的種間轉換或外推。右圖中給出了一個7房室PBPK模型的示例,適用於描述哺乳動物體內許多溶劑的歸宿。

構建PBPK模型

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模型方程遵循質量傳遞、流體動力學和生物化學原理來模擬物質體內命運。 [2]房室通常通過由具有相似血液灌注率和脂質含量的器官或組織分組來定義(即化學物質濃度與時間曲線相似的器官)。入口(肺、皮膚、腸道等)、出口(腎臟、肝臟等)和治療效果或毒性的靶器官通常分開。如果研究的物質沒有分布到骨骼則可以將其排除在模型之外。房室之間的連接遵循生理學(例如,腸道出口的血流進入肝臟等 )

基本輸運方程

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藥物分布到組織中的速率可能受到灌注或滲透性的限制。 [3] [4]當組織膜不存在擴散障礙時,灌注速率限制了動力學適用。藥物通常主要通過血液運輸,那麼血流就是分布在身體各種細胞中的限制因素。這通常適用於各種親脂性的小分子藥物。在灌注限制下,房室中藥物量的瞬時進入速率簡單地等於通過器官的血液體積流速乘以進入的血液濃度。在這種情況下;對於一般房室i ,物質數量Qi的微分方程定義了該數量的變化率,它是:

其中,Fi是血流量(圖中標為Q), Cart流入的動脈血濃度, Pi是組織對血液的分配係數, Vi是房室i的容積。

因此下表可以給出上面的7房室模型的一組完整的微分方程:

組織 微分方程
內臟
灌注不良組織(肌肉 & 皮膚)
心肺
胰腺
肝臟

上述等式僅包括轉運項,不考慮輸入或輸出。其可以用特定項建模,如下所示。

建模輸入

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建模輸入對於對藥物的藥代動力學進行描述很有必要。下面例子展示了如何寫出相應的方程式。

攝入

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在處理口服推注劑量(如口服片劑)時,假設其為一級吸收非常普遍。這種情況下,腸道方程會增加一個輸入項:吸收率常數Ka

這要為腸腔中攝入和存在的量定義一個方程:

在沒有腸道房室的情況下,可以直接在肝臟中輸入。然而這可能無法正確描述腸道中的局部代謝。近似連續吸收的情況(例如通過飲水)可以通過零級動力學來對吸收建模(此處Ring以質量單位隨時間變化):

可以使用更複雜的腸道吸收模型。在這些模型中,額外房室描述了腸腔和組織的各部分。可以考慮腸道的pH值、轉運時間和活性轉運蛋白的存在。 [5]

皮膚儲存

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沉積在皮膚上的化學物質的吸收也可以使用一級動力學項建模。在這種情況下將皮膚與其他組織分開,以進一步區分暴露皮膚和未暴露皮膚,並將皮膚(真皮和表皮)與角質層(實際暴露的皮膚上層)區分開。

未暴露的角質層通過擴散簡單地與下面的有活力的皮膚交換:

在這裡,是分配係數, 是皮膚總表面積, 皮膚表面積暴露的比例, 對於未暴露的可及皮膚:

針對皮膚角質層外露:

對於暴露的活皮膚:

dt(QSkin_u) 和 dt(QSkin_e) 由動脈血供血並返回靜脈血。

靜脈注射

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靜脈注射是臨床常用的給藥途徑。

吸入

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吸氣通過肺發生,幾乎與呼氣分離。

代謝建模

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可以通過多種方式對新陳代謝進行建模。對於某些模型,線性排泄率是首選。這可以用一個簡單的微分方程來完成。否則,如下的米氏動力學方程通常適用於更準確的結果。

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PBPK建模的用途

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靜脈輸注和多次口服劑量後模擬藥物血漿濃度隨時間變化的曲線。該藥物消除半衰期為4小時,表觀分布容積為10升。
藥物進入腫瘤的藥代動力學模型。 (A) 腫瘤血管的示意圖說明平滑肌細胞的損失、細胞外基質 (ECM) 的局部降解和內皮細胞的通透性增加。 (B) 考慮到高滲透長滯留效應 (EPR效應) 的藥代動力學模型說明。速率常數kpkd描述了與外圍體積的交換。速率常數keprkb分別描述從循環到腫瘤的外滲和內滲回到循環。速率常數kel表示腎臟、MPS和任何其他非腫瘤消除過程的清除,因此當kb = 0 時,k10 = kepr + kel,其中kel是消除速率常數。 (C) 具有中央和外圍隔間的標準兩隔間模型。 c1c2分別代表血液(中央室)和正常組織(外周室)中的藥物濃度。一級速率常數k10描述了所有消除途徑,包括腎臟清除、MPS攝取和腫瘤積累。一級速率常數k12k21描述了兩個隔間之間的交換。請注意kp = k12kd = k21。 (D) 根據藥物量定義的二房室模型,其中Nbl是血液中的藥物量 (單位:mg),Np是外周組織中的藥物量 (單位:mg)。 (E) 添加了腫瘤「房室」的三房室模型,其中Nt是腫瘤中的藥物量。與腫瘤的交換分別由速率常數keprkb描述。速率常數kel描述了消除途徑,包括腎臟清除和MPS攝取,但不包括腫瘤積累。 [6]

PBPK模型和許多其他藥代動模型一樣是房室模型,但它們比所謂的「經典」藥代動模型有一些優勢,後者在缺少足夠的生理學基礎。 PBPK模型首先可用於提取並最終協調不同的數據(來自物理化學或生物化學實驗、體外體內藥理學或毒理學實驗等)。 它們還可以獲取體內化學物質或其代謝物的濃度,特別是在其作用部位,無論是治療作用還是毒性作用。最後,它們還有助於知識的內插和外推:

  • 劑量:例如:從實驗室實驗中通常使用的高濃度到環境中發現的濃度。
  • 曝光持續時間:例如:從連續到不連續,或單次暴露到多次暴露。
  • 給藥途徑:例如:從吸入暴露到攝入。
  • 物種:例如:從齧齒動物到人類的轉移。在第一次給臨床試驗的受試者服用藥物之前,或者當對人類的實驗被認為是不道德的時,例如當化合物有毒而沒有治療益處時。
  • 個體:例如:從男性到女性、從成人到兒童、從非孕婦到孕婦。
  • 體內外轉換。 [7]

其中一些外推是「參數化」的:只需更改輸入或參數值即可實現外推(劑量和時間外推通常就是這種情況)。其他人是「非參數」的,因為需要改變模型結構本身(例如:當外推到懷孕的女性時,應該添加胎兒方程)。

由於PBPK模型的機制基礎,PBPK建模的另一個潛在用途是假設檢驗。例如,如果藥物化合物表現出低於預期的口服生物利用度,則可以評估各種模型結構(即假設)和參數值以確定哪些模型和/或參數最適用於觀察到的數據。如果腸道代謝是低生物利用度的原因的假設產生了最佳擬合,那麼PBPK建模結果支持該假設而不是其他評估的假設。

因此,除其他外 (inter alia),PBPK建模可用於評估載體介導的轉運、清除飽和度、母體化合物的腸肝再循環、肝外/腸外消除的參與,體內溶解度高於體外預測值,藥物引起的胃排空延遲,腸道損失和腸道吸收的區域差異。 [8]

PBPK 建模的限制和擴展

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PBPK的一個限制是可能有大量參數,其中一些可能是相關的。這可能會導致參數可識別性和冗餘性的問題。然而,可以通常明確地模擬參數之間的相關性(例如,年齡、體重、器官體積和血流量之間的非線性混合效應模型)。

在為每個PBPK模型參數分配數值後,通常使用專用或通用計算機軟體對一組如上所述的常微分方程進行數值積分,以計算每個房室在指定時間值的數值(參見軟體章節)。

PBPK模型一方面可以依賴藥物對化學性質來預測(定量構效關係模型或預測化學模型)。例如,QSAR模型可用於估計親脂親水分配係數 (logP)。其還可以擴展到代謝途徑的系統生物學模型。它們也與生理組學模型平行,但並不專注於詳細模擬循環之外的生理功能。以上四類模型在進行整合分析時可以相互促進。 [9]

論壇

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軟體

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專用軟體:

通用軟體:

  1. ^ Gelman, A.; Bois, F.Y.; Jiang, J. Physiological pharmacokinetic analysis using population modeling and informative prior distributions. Journal of the American Statistical Association. 1996, 91 (436): 1400–1412. CiteSeerX 10.1.1.44.2288可免費查閱. doi:10.1080/01621459.1996.10476708. 
  2. ^ Campbell JL J, Clewell RA, Gentry PR, Andersen ME, Clewell HJ 3rd. Physiologically based pharmacokinetic/toxicokinetic modeling. Computational Toxicology, Methods in Molecular Biology Series. Methods in Molecular Biology 929. 2012: 439–499. ISBN 978-1-62703-049-6. PMID 23007440. doi:10.1007/978-1-62703-050-2_18.  溫哥華格式錯誤 (幫助)
  3. ^ Jeong, Yoo-Seong; Yim, Chang-Soon; Ryu, Heon-Min; Noh, Chi-Kyoung; Song, Yoo-Kyung; Chung, Suk-Jae. Estimation of the minimum permeability coefficient in rats for perfusion-limited tissue distribution in whole-body physiologically-based pharmacokinetics. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2017, 115: 1–17. PMID 28215648. S2CID 3455193. doi:10.1016/j.ejpb.2017.01.026. 
  4. ^ Espié, Pascal; Tytgat, Dominique; Sargentini-Maier, Maria-Laura; Poggesi, Italo; Watelet, Jean-Baptiste. Physiologically based pharmacokinetics (PBPK). Drug Metabolism Reviews. 2009, 41 (3): 391–407. ISSN 1097-9883. PMID 19601719. S2CID 20219523. doi:10.1080/10837450902891360. 
  5. ^ Darwich, AS; Pade D; Ammori BJ; Jamei M; Ashcroft DM; Rostami-Hodjegan A. A mechanistic pharmacokinetic model to assess modified oral drug bioavailability post bariatric surgery in morbidly obese patients: interplay between CYP3A gut wall metabolism, permeability and dissolution. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2012, 64 (7): 1008–1024. PMID 22686346. S2CID 46066754. doi:10.1111/j.2042-7158.2012.01538.x. 
  6. ^
     本條目含有D. Wong, Mao Ye, Martin B. Ulmschneider, Peter C. Searson 來自此處的文本,以CC BY 4.0授權條款釋出。
  7. ^ Bouvier d'Yvoire, M.; Prieto P.; Blaauboer B.J.; Bois F.; Boobis A.; Brochot C.; Coecke S.; Freidig A.; Gundert-Remy U.; Hartung T.; Jacobs M. N. Physiologically-based kinetic modelling (PBK modelling): meeting the 3Rs agenda - The report and recommendations of ECVAM Workshop 63a. Alternatives to Laboratory Animals. 2007, 35 (6): 661–671. PMID 18186671. S2CID 1247463. doi:10.1177/026119290703500606.  |author9=|last9=只需其一 (幫助)
  8. ^ Peters, SA. Evaluation of a generic physiologically based pharmacokinetic model for lineshape analysis. Clin Pharmacokinet. 2008, 47 (4): 261–75. PMID 18336055. S2CID 10598918. doi:10.2165/00003088-200847040-00004. 
  9. ^ Bois, F.Y. Physiologically-based modelling and prediction of drug interactions. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2009, 106 (3): 154–161. PMID 19912164. doi:10.1111/j.1742-7843.2009.00488.x可免費查閱.